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小蛋白快速设计方法开创了一类新药

文章出处:未知 责任编辑:香港hpv疫苗 作者:香港hpv疫苗 发表时间:2017-09-28 14:28

该方法快速生成小型稳定的蛋白质,用于定制设计的治疗剂,可用于抗击流感,毒素或其他疾病药物

科学家已经创造了一种高速方法,从头开始生成数千种不同的,小型,稳定的蛋白质,可以定制设计以结合特定的治疗靶点。

防治传染病,如流感和解毒剂对神经毒素只是这种方法的两个研究目标。该方法迅速产生了数千名新的候选药物。

这些以前不存在于自然界中的计算机设计的蛋白质将小分子药物的稳定性和生物利用度与较大生物制剂的特异性和效力相结合。

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“这些微型蛋白质粘合剂有可能成为新一批药物,弥补小分子药物和生物制剂之间的差距,如单克隆抗体,它们可以设计成以高选择性与靶标结合,但是它们更加稳定和更容易领导多机构研究项目的大卫·贝克(David Baker)说:“生产和管理”。

贝克是华盛顿大学医学院生物化学教授,也是UW蛋白质设计研究所所长。他也是霍华德休斯医学研究所调查员。

贝克和他的同事在自然杂志9月27日发表的文章中报道了他们的发现。

Aaron Chevalier,Daniel-Adriano Silva和Gabriel J. Rocklin是该项目时的主要作者,也是UW蛋白质设计研究所的资深研究员。

该方法使用了由贝克和华盛顿大学的同事开发的名为Rosetta的计算机平台。他们设计了数千种短的蛋白质,长度约为40个氨基酸,Rosetta程序预测会与分子靶标紧密结合。

由于它们的体积小,这些短的蛋白质往往非常稳定。它们可以无冷藏储存。它们也比大型蛋白质药物如单克隆抗体更容易施用。

以前,这种短的蛋白质 - 粘合剂药物通常是天然存在的蛋白质的重新设计版本。然而,这些并不比单克隆抗体显着更好。

由于这些微型蛋白质粘合剂是原始设计,因此可以更加紧密地对其进行定制,以更容易地进行修改和改进。

在这项研究中,研究人员试图设计两套这些蛋白质:一套可以防止流感病毒侵入细胞,另一套可以结合和中和肉毒中毒致命的神经毒素。这种毒素被认为是潜在的生物武器。

计算机建模确定了适合并结合流感和肉毒杆菌目标的数千种短蛋白质的氨基酸序列。研究人员创建了短片DNA,编码这些蛋白质,在酵母细胞中生长蛋白质,然后观察它们与靶标的结合程度。目标是流感H1血凝素和肉毒杆菌神经毒素B.

总而言之,该方法允许他们在短短几个月内设计和测试22,660种蛋白质。超过两千人以高度亲和力绑定到目标身上。

评估最佳候选人发现抗流感蛋白中和细胞培养和其他设计的蛋白质中的病毒阻止了肉毒杆菌毒素进入脑细胞。

研究人员报告说,含有一种定制设计的蛋白质的鼻喷雾剂在暴露之前或之后72小时内进行治疗,完全保护小鼠免受感染。治疗提供的抗体等同于或超过抗体所见。

蛋白质亚类的测试显示它们非常稳定,与抗体不同,高温不会失活。小蛋白质也引发很少或没有免疫反应,这是一个常常使较大的蛋白质药物无效的问题。

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